格菲妥单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床用药指导原则（2024年版）

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会

doi:10.3760/cma.j.cn115356-20240205-00020

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白血病·淋巴瘤

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格菲妥单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床用药指导原则（2024年版）

作者及单位信息

出版日期： 2024 -05 -25 ·

DOI： 10.3760/cma.j.cn115356-20240205-00020

Guidelines for clinical application of glofitamab in diffuse large B-cell lymphoma (2024 version)

Authors Info & Affiliations

Lymphoma Expert Committee of Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO)

Ma Jun

Harbin Institute of Hematology and Oncology, Harbin 150010

Published： 2024 -05 -25 ·

DOI： 10.3760/cma.j.cn115356-20240205-00020

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摘要

格菲妥单抗是一种2∶1结构、靶向CD20×CD3的新型双特异性抗体，单药或联合其他药物治疗复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）可获得持续的缓解，并降低疾病进展或死亡风险，患者显著获益。格菲妥单抗是首个在全球范围内被批准用于DLBCL的双特异性抗体，在我国也新近获批用于治疗既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治DLBCL。专家组结合国内外相关研究和临床实践，制定了格菲妥单抗治疗DLBCL的临床用药指导原则，旨在为我国临床医师规范、合理用药提供参考。

关键词：淋巴瘤，大B细胞，弥漫性;格菲妥单抗;双特异性抗体

ABSTRACT

Glofitamab is a novel CD20×CD3 targeted bispecific antibody with a 2∶1 molecular format, which can be used as a monotherapy and in combination with other agents for the treatment of relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) to induce durable responses and reduce the risk of disease progression or death, as well as bring significant clinical benefit for patients. Glofitamab is the first bispecific antibody approved worldwide for the treatment of DLBCL. It has also recently been approved in China for the treatment of relapsed or refractory DLBCL that has received at least two prior lines of systemic therapy. By referring to relevant domestic and international researches and combining with clinical practice, the members of the expert group formulated the guiding principles for the treatment of DLBCL with glofitamab, in order to provide references for Chinese clinicians to standardize and rationalize drug usage.

KEYWORDS： Lymphoma, large B-cell, diffuse;Glofitamab;Bispecific antibody

Corresponding author: Ma Jun, Harbin Institute of Hematology and Oncology, Harbin 150010, Email: mocdef.6ab212230nujam

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引用本文

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 格菲妥单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床用药指导原则（2024年版）[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33(05)：257-264.

DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240205-00020

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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的常见类型，约50% DLBCL患者面临一线难治或复发，尽管自体造血干细胞移植（ASCT）可治愈部分复发或难治（R/R）DLBCL患者，但部分患者不适合ASCT或对二线化疗无应答，获益有限 ^{[
1
]}。双特异性抗体是淋巴瘤免疫治疗的创新药物，格菲妥单抗是首个在全球范围内被批准用于治疗DLBCL的双特异性抗体，于2023年6月和7月先后被美国食品药品管理局和欧洲药物管理局批准上市，在我国近期获批用于治疗接受过至少二线系统性治疗的R/R DLBCL。专家组基于国内外格菲妥单抗相关研究进展，制定了本临床用药指导原则。

1　格菲妥单抗作用机制和药理机制

1.1　作用机制

格菲妥单抗是一种靶向CD20×CD3、全长、全人源化的IgG1样双特异性抗体，以2∶1（CD20∶CD3）的独特分子形式高亲和力地与B细胞表面表达的CD20二价结合，通过CD3抗原结合位点与T细胞表面的T细胞受体（TCR）复合物组分CD3结合，介导免疫突触形成，随后诱导T细胞活化和增殖、细胞因子分泌和细胞裂解蛋白释放，最终诱导表达CD20的B细胞裂解死亡 ^{[
2
]}。格菲妥单抗通过引入"PG LALA"突变[抗体Fc区域的一种特定突变，Fc区域中的2个氨基酸，脯氨酸（P）和甘氨酸（G），分别被亮氨酸（L）和丙氨酸（A）替换。这种突变也被称为双重突变或"P234G/L235A"突变]，维持与新生儿Fc受体（FcRn）结合，从而延长半衰期 ^{[
2
]}。

格菲妥单抗为独特的2∶1构型，使其相比1∶1抗体具有更强的靶点结合能力和更强的肿瘤细胞杀伤作用，其肿瘤细胞溶解效能约为1∶1抗体的40倍 ^{[
2
]}。

1.2　药代动力学特性

格菲妥单抗血清浓度在输注结束时达到峰值（C _max），并以双指数方式降低，其表观半衰期为6~11 d。在所研究的剂量范围（0.005~30 mg）内，格菲妥单抗药代动力学呈线性关系；在治疗周期内，多次给药不会造成剂量蓄积 ^{[
3
]}。

奥妥珠单抗（用于格菲妥单抗输注前的预处理以耗竭外周血B淋巴细胞，减少细胞因子释放）和格菲妥单抗竞争性结合CD20，随着奥妥珠单抗血清浓度下降，格菲妥单抗与CD20表位结合增加，并显示出强效的抗肿瘤活性 ^{[
3
]}。格菲妥单抗在中国人群（YO42610）和全球人群（NP30179）关键队列之间的药代动力学特征相似 ^{[
3
,

4
]}。

1.3　药效动力学特性

格菲妥单抗结构中CD3结合域通过首-尾柔性连接方式与一个CD20结合域融合，能实现与CD20的高活性结合，即使在效靶比（E∶T）较低（0.02~0.8）的情况下，格菲妥单抗仍具有高效的抗肿瘤活性，表现为较低的靶细胞杀伤半最大效应浓度（EC ₅₀）值和显著的靶细胞耗竭 ^{[
2
]}。

在格菲妥单抗治疗开始前，大部分（84%）R/R大B细胞淋巴瘤患者的外周B细胞计数均<70/μl，并且在治疗期间保持较低水平 ^{[
5
]}。在第1个周期输注后6 h观察到血浆白细胞介素6（IL-6）水平一过性升高，在输注后20 h仍保持较高水平，并在下一次输注前恢复至基线水平 ^{[
5
]}。同时，研究显示输注后可观察到所有患者外周循环T细胞短期内迅速减少，6 h达最低值 ^{[
3
]}。在≥0.6 mg固定剂量组，患者T细胞活化标志物[如Ki-67、HLA-DR、程序性死亡受体1（PD-1）和Tim3]升高2~4倍，提示长期T细胞活化，并持续至第5个周期 ^{[
3
]}。

2　格菲妥单抗适应证和用法用量

基于一项单臂临床试验的结果附条件批准格菲妥单抗用于治疗既往接受过至少二线系统性治疗的R/R DLBCL成年患者。适应证的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

2.1　预处理方案

临床前和临床数据均证实，在格菲妥单抗治疗前使用奥妥珠单抗预处理能够减轻细胞因子释放综合征（CRS） ^{[
2
,

5
,

6
]}，因此，必须在第1个周期第1天（格菲妥单抗治疗开始前7 d）给予奥妥珠单抗1 000 mg，从而增加格菲妥单抗给药的安全性。

2.2　预防用药和前驱用药

为降低CRS风险，患者还应在格菲妥单抗输注前接受前驱用药，并充分水化。具体前驱用药剂量及给药时机见表1 。在第1、2个周期格菲妥单抗输注前，医疗机构必须保证至少有1剂托珠单抗储备，且保证在前一剂托珠单抗给药后8 h内可再获得托珠单抗 ^{[
5
]}。

前驱用药时机	需要前驱用药的患者	前驱用药种类	前驱用药给药时间
第1个周期第8、15天，第2个周期第1天，第3个周期第1天	全部患者	静脉注射皮质类固醇 ^a	输注格菲妥单抗前至少1 h完成
第1个周期第8、15天，第2个周期第1天，第3个周期第1天	全部患者	口服镇痛/解热药 ^b	输注格菲妥单抗前至少30 min
	全部患者	抗组胺药 ^c	输注格菲妥单抗前至少30 min
所有后续输注	全部患者	口服镇痛/解热药 ^b	输注格菲妥单抗前至少30 min
	全部患者	抗组胺药 ^c	输注格菲妥单抗前至少30 min
	上一剂给药后发生CRS的患者	静脉注射皮质类固醇 ^a	输注格菲妥单抗前至少1 h完成

表1格菲妥单抗输注前的前驱用药及给药时机 ^{[
5
]}

注：CRS为细胞因子释放综合征； ^a20 mg地塞米松或100 mg泼尼松/泼尼松龙或80 mg甲泼尼龙，推荐使用20 mg地塞米松作为前驱用药，较其他类固醇可有效降低CRS的发生率和严重程度； ^b如1 000 mg对乙酰氨基酚； ^c如50 mg苯海拉明

2.3　用法用量

格菲妥单抗第1个周期起始剂量为2.5 mg，以阶梯剂量递增，直到推荐剂量30 mg；具体方案见表2 ，延迟治疗的剂量调整方案见表3 ^{[
5
]}。患者应接受格菲妥单抗共12个周期（约8.3个月）治疗，除非疾病进展或出现不可管理的不良反应。

给药周期 ^a	格菲妥单抗剂量	输注持续时间
第1个周期（预处理和阶梯剂量递增给药）
第1天	奥妥珠单抗预处理 ^b	奥妥珠单抗预处理 ^b
第8天	2.5 mg	4 h ^c
第15天	10 mg	4 h ^c
第2个周期
第1天	30 mg	4 h ^c
第3个至第12个周期
第1天	30 mg	2 h ^d

表2格菲妥单抗单药治疗给药方案

注： ^a每个给药周期为21 d； ^b参见预处理方案； ^c对于在上一剂格菲妥单抗给药时发生细胞因子释放综合征的患者，输注持续时间可延长至8 h； ^d如果患者既往输注耐受良好，可由主诊医生调整为2 h输注，如果患者在上一剂给药后发生细胞因子释放综合征，则输注持续时间应维持在4 h

给药时间	格菲妥单抗延迟或遗漏给药情况（延迟或间隔时间从末次给药开始计算）	剂量调整方案
阶梯剂量递增给药期间（每周给药）	采用奥妥珠单抗进行预处理后，格菲妥单抗2.5 mg剂量给药延迟超过1周	重新进行奥妥珠单抗预处理
	格菲妥单抗2.5 mg或10 mg剂量给药后，格菲妥单抗停药间隔为2～6周	重新给予末次可耐受剂量的格菲妥单抗，并恢复原计划的阶梯剂量递增给药
	格菲妥单抗2.5 mg或10 mg剂量给药后，格菲妥单抗停药间隔超过6周	重新接受奥妥珠单抗预处理，并进行格菲妥单抗阶梯剂量递增给药（参见表2 中的第1个周期）
第2个周期及以后（30 mg剂量）	2个周期之间的格菲妥单抗停药间隔超过6周	重新接受奥妥珠单抗预处理，并进行格菲妥单抗阶梯剂量递增给药（参见表2 中的第1个周期），然后恢复原计划的治疗剂量（30 mg）

表3格菲妥单抗延迟或遗漏给药的剂量调整方案

2.4　疗效评估

因格菲妥单抗的治疗周期不同于常规化疗，在临床试验中影像学评估时间为筛选期，第2、5和8个周期治疗后及治疗结束时，治疗结束后每6个月进行一次评估，直到疾病进展 ^{[
6
]}。

3　格菲妥单抗治疗R/R DLBCL的临床研究

3.1　格菲妥单抗单药三线治疗成年人R/R DLBCL（全球人群）

NP30179（NCT03075696）是一项全球Ⅰ~Ⅱ期临床研究，共入组155例既往接受过至少二线系统性治疗的R/R DLBCL患者，大多数患者（71.4%）为非特指型DLBCL。患者中位既往治疗线数为三线，60%接受过至少三线治疗，33%接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，90%为难治，30%为CAR-T难治 ^{[
7
]}。

中位随访32.1个月，客观缓解率（ORR）为52%，完全缓解（CR）率为40%，首次达到CR的中位时间为42 d，中位完全缓解时间（DOCR）为26.9个月，55%的CR患者24个月时仍维持CR，接受过CAR-T治疗的患者也获得了37%的CR率 ^{[
6
,

7
]}。诱导治疗结束（EOT）时达缓解患者的中位无进展生存（PFS）时间为24个月，中位总生存（OS）未达到，18个月的PFS率和OS率分别为66.6%和80.7%，大多数EOT时达到CR的患者在EOT 18个月时维持无疾病进展且生存 ^{[
7
]}。

安全性方面，大多不良反应可控，仅3%患者因格菲妥单抗不良反应停药，未发生药物相关死亡事件。最常见的不良反应为CRS（发生率64%，≥3级发生率为4%），大部分≥2级CRS发生在首次应用格菲妥单抗时 ^{[
7
]}。延长中位随访时间至32.1个月，未发现新发的不良反应或严重（5级）不良反应 ^{[
7
]}。

3.2　格菲妥单抗单药三线治疗成年人R/R DLBCL（中国人群）

GLOSHINE研究（YO42610，CTR20202232）是一项Ⅰ期临床研究，入组了30例既往接受过至少二线治疗的中国R/R DLBCL患者。中位随访15个月后，独立评审委员会（IRC）评估的ORR和CR率分别为66.7%和51.9%，首次达到CR的中位时间为43 d，中位缓解持续时间（DOR）为14.4个月，DOCR未达到，在数据截止时，CR患者中57.1%（8/14）和客观缓解患者中50.0%（9/18）仍在持续缓解。中位PFS时间为8.6个月，中位OS未达到，估计15个月OS率为61.3% ^{[
4
]}。最常见的不良反应为CRS（63.3%），主要发生在第1个周期，≥3级CRS的发生率为3%；26.7%患者报告了神经系统不良反应，无致死性不良反应 ^{[
4
]}。

3.3　格菲妥单抗联合其他药物治疗R/R DLBCL

3.3.1　格菲妥单抗联合化疗二线治疗不适合ASCT的R/R DLBCL

STARGLO研究（NCT04408638）是一项Ⅲ期临床研究，入组既往接受过至少一线治疗、不适合ASCT的DLBCL成年患者，旨在评估格菲妥单抗与利妥昔单抗分别联合吉西他滨、奥沙利铂在R/R DLBCL中的疗效和安全性。具体剂量为：奥妥珠单抗1 000 mg预处理，第1个周期第1天；格菲妥单抗第1个周期期间剂量递增（第8天，2.5 mg；第15天，10 mg），第2个至第12个周期第1天30 mg；吉西他滨1 000 mg/m ²第1个周期第2天和第2个至第8个周期第1天；奥沙利铂100 mg/m ²第1个周期第2天和第2个至第8个周期第1天。该研究已完成入组。

3.3.2　格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗二线治疗R/R DLBCL

NP39488（NCT03533283）是一项Ⅰ _b~Ⅱ期临床研究，截至2023年9月4日，共入组125例R/R DLBCL患者，在奥妥珠单抗预处理后予以6个周期维泊妥珠单抗和12个周期格菲妥单抗联合治疗 ^{[
8
]}。具体剂量为：奥妥珠单抗1 000 mg预处理第1个周期第1天；格菲妥单抗第1个周期期间剂量递增（第8天，2.5 mg；第15天，10 mg），第2个至第6个周期第1天30 mg；维泊妥珠单抗1.8 mg/kg第1个周期第2天和第2个至第6个周期第1天。中位随访20.4个月，最佳ORR为80.2%，最佳CR率为59.5% ^{[
8
]}。中位PFS时间为10.4个月，中位DOCR时间为28.6个月 ^{[
8
]}。安全性方面，45.9%发生CRS但以低级别为主，仅4例患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）样神经系统不良反应（1~2级）。安全性特征与单药一致 ^{[
8
]}。

3.3.3　格菲妥单抗联合小分子靶向药物二线治疗R/R DLBCL

一项开放性、单臂Ⅱ期临床研究（NCT05335018）入组既往接受抗CD20单抗治疗的DLBCL患者，旨在评估格菲妥单抗联合布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂poseltinib和来那度胺的疗效和安全性。具体剂量为：奥妥珠单抗1 000 mg预处理第1个周期第1天；格菲妥单抗第1个周期期间剂量递增（第8天，2.5 mg；第15天，10 mg），第2个至第12个周期第1天30 mg；来那度胺20 mg/d第1个至第12个周期第1天至第14天；poseltinib 40 mg，2次/d第1个至第12个周期第1天至第21天。目前公布的6例患者在第2个周期治疗结束时均达到客观缓解，4例最佳疗效CR，中位DOR为4个月。最常见的不良反应是皮疹（1~2级），仅1例发生CRS（1级） ^{[
9
]}。

3.3.4　格菲妥单抗联合化疗二线治疗适合ASCT或CAR-T的R/R DLBCL

GO43693研究（NCT05364424）是一项Ⅰ _b期临床研究，旨在评估格菲妥单抗联合利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（Glofit-R-ICE方案）二线治疗适合ASCT或CAR-T的R/R DLBCL的初步疗效和安全性。具体剂量为：奥妥珠单抗1 000 mg预处理第1个周期第1天；格菲妥单抗第1个周期期间剂量递增（第8天，2.5 mg；第15天，10 mg），第2、3个周期第8天30 mg；利妥昔单抗375 mg/m ²第2、3个周期第1天；异环磷酰胺5 000 mg/m ²第1个至第3个周期第2天，卡铂曲线下面积（AUC）=5单次剂量≤800 mg第1个至第3个周期第2天；依托泊苷100 mg/m ²第1个至第3个周期第1天至第3天。该研究正在入组中。

4　不良反应管理策略

4.1　输注后总体管理原则

（1）必须监测所有患者在输注期间和完成首次格菲妥单抗（第1个周期第8天，2.5 mg）输注后至少10 h内的潜在CRS体征和症状。应对既往给药后发生≥ 2级CRS的患者在输注完成后进行监测 ^{[
5
]}。（2）必须告知所有患者关于CRS的风险、体征和症状，并建议在发生CRS体征和症状时立即联系医务人员。（3）护理人员需做好患者教育，告知并监督患者及家属做好输注后的注意事项。（4）出现不良反应时暂停格菲妥单抗治疗，予以对症支持治疗，直至血液学不良反应缓解至CTCAE≤2级或非血液学不良反应≤1级，可考虑恢复用药，并应依据推迟治疗时间调整给药剂量（详见2.3用法用量部分）。发生4级非血液学不良反应应终止格菲妥单抗治疗。重点不良反应管理方式参见下文。

4.2　输注后不良反应管理

4.2.1　CRS

CRS是任何免疫治疗导致的内源性或输注的T细胞或其他免疫效应细胞的激活或参与的超生理反应，其症状呈进行性发展 ^{[
10
]}。美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥3分、年龄≥70岁、高肿瘤负荷、大包块等可定义为高危CRS患者，具体可参考CAR-T治疗NHL不良反应临床管理专家共识 ^{[
11
]}。

CRS常见表现为发热、心动过速、低血压、寒战和缺氧等，若考虑患者发生CRS，医生需要排除引起以上相似症状的其他原因如感染、肿瘤进展、输注相关反应，虽然CRS可能延迟发病，但很少在治疗开始14 d后出现，在此时间窗之外表现出与CRS一致症状的患者应仔细评估是否有其他原因 ^{[
12
]}。

双特异性抗体具有"首剂效应"，大多数CRS发生在首次给药后24 h内，随后发生率和严重程度显著下降 ^{[
13
]}。格菲妥单抗CRS主要发生在前3次给药时。CRS-RS.5p模型是基于5个基线因素[包括年龄、乳酸脱氢酶水平、白细胞计数、Ann Arbor分期以及垂直直径乘积之和（SPD）]的CRS简化预测模型，可预测在首剂格菲妥单抗治疗后≥2级CRS风险，可作为≥2级CRS高危患者住院治疗的实用参考工具 ^{[
14
]}。

格菲妥单抗输注后应进行严格CRS监测，出现时应及时干预，CRS往往可逆转 ^{[
15
]}。可根据美国移植和细胞治疗协会（ASTCT）CRS分级量表进行分级，针对不同等级CRS的管理方案见表4 。

CRS级别 ^a	CRS管理	下一次计划的格菲妥单抗输注
1级（发热≥ 38 ℃，不伴有低血压或低氧血症）	如果输注期间发生CRS：中断输注并治疗症状；在症状消退后以较慢的速率重新开始输注；如果症状复发，终止此次输注	确保在下次输注前症状已消退至少72 h 考虑减慢输注速率 ^d
	如果输注后发生CRS：对症治疗
	如果对症治疗后CRS持续超过48 h：考虑使用皮质类固醇 ^b；考虑使用托珠单抗 ^c
2级[发热≥ 38 ℃，伴有不需要血管加压药的低血压和（或）需要鼻导管或吹气给予低流量氧气管理的缺氧]	如果输注期间发生CRS：停止此次输注并对症治疗；给予皮质类固醇 ^b；考虑使用托珠单抗 ^c	确保在下次输注前症状已消退至少72 h 考虑减慢输注速率 ^d
2级[发热≥ 38 ℃，伴有不需要血管加压药的低血压和（或）需要鼻导管或吹气给予低流量氧气管理的缺氧]	如果输注后发生CRS：对症治疗；给予皮质类固醇 ^b；考虑使用托珠单抗 ^c	输注后监测患者状态 ^{e f}
3级[发热≥ 38 ℃，伴有需要一种血管加压药（联合或不联合加压素）管理的低血压和（或）需要通过鼻导管、面罩、非重复呼吸面罩或文丘里面罩进行高流量给氧管理的缺氧]	如果输注期间发生CRS：终止此次输注并对症治疗；给予皮质类固醇 ^b；给予托珠单抗 ^c	确保在下次输注前症状已消退至少72 h 考虑减慢输注速率 ^d
	如果输注后发生CRS：对症治疗；给予皮质类固醇 ^b；给予托珠单抗 ^c	输注后继续监测患者状态 ^{e f} 如果在后续输注时再次发生≥ 3级CRS，则立即终止输注并永久停用格菲妥单抗
4级[发热≥ 38 ℃，伴有需要多种血管加压药（不包括血管加压素）管理的低血压和（或）需要正压给氧（例如CPAP、BiPAP、插管和机械通气）管理的缺氧]	如果在输注期间或输注后发生CRS：永久终止格菲妥单抗并对症治疗；给予皮质类固醇 ^b；给予托珠单抗 ^c	如果在输注期间或输注后发生CRS：永久终止格菲妥单抗并对症治疗；给予皮质类固醇 ^b；给予托珠单抗 ^c

表4格菲妥单抗使用中针对不同等级CRS的管理方案 ^{[
5
]}

注：CRS为细胞因子释放综合征；CPAP为持续气道正压通气；BiPAP为双相气道正压通气；对于2~4级CRS，托珠单抗的使用在6周内不得超过3剂，如果既往未使用托珠单抗或在过去6周内使用了1剂托珠单抗，给予首剂托珠单抗，如果CRS在8 h内未改善或快速进展，则给予第2剂托珠单抗，在给予2剂托珠单抗后，考虑使用替代抗细胞因子治疗和（或）替代免疫抑制剂治疗，如果在过去6周内已使用了2剂托珠单抗，仅给予1剂托珠单抗，如果CRS在8 h内无改善或快速进展，考虑使用替代抗细胞因子治疗和（或）替代免疫抑制剂治疗； ^a美国移植与细胞治疗学会共识分级标准； ^b如10 mg静脉注射地塞米松，100 mg静脉注射泼尼松龙，甲泼尼龙每日1~2 mg/kg静脉注射等当量药物； ^c托珠单抗8 mg/kg静脉注射（不超过800 mg）； ^d如需要，输注持续时间最长可延长至8 h（参见表2）； ^e第1个周期第15天格菲妥单抗10 mg给药后，5.2%的患者发生≥2级CRS，至事件发生的中位时间（从输注开始）为26.2 h（范围：6.7~144.2 h）； ^f1例患者在第2个周期第1天接受格菲妥单抗30 mg给药后发生≥2级CRS，至事件发生时间（从输注开始）为15.0 h

4.2.2　神经系统不良反应（NT）

应用格菲妥单抗可能发生与T细胞过度激活相关的神经系统不良反应（包括ICANS和其他神经不良反应），如谵妄、语言障碍、嗜睡、注意力不集中、意识模糊、癫痫发作、脑水肿等。NP30179研究中ICANS样神经不良反应较少见（发生率8%；≥3级发生率3%），其中仅3例与格菲妥单抗治疗有关 ^{[
6
]}。若发生ICANS，可参考欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）相关推荐及北京大学肿瘤医院神经不良反应处理路径，首先应注意排除可导致神经不良反应症状的其他原因，并请神经科进行会诊 ^{[
10
,

16
]}。针对不同等级NT的管理方案见表5 。

不良反应	严重程度 ^{a b}	管理方案
NT ^a（包括ICANS ^b）	1级	继续格菲妥单抗治疗，并监测NT症状
		如果为ICANS，根据现行实践指南进行管理
	2级	暂停格菲妥单抗治疗，直至NT症状改善至1级或基线水平 ^{c d}
		提供支持性治疗，可考虑给予皮质类固醇的治疗，并考虑神经学评价
		如果为ICANS，根据现行实践指南进行管理
	3级	暂停格菲妥单抗治疗，直至NT症状改善至1级或基线水平至少7 d ^{d e}
		对于持续时间超过7 d的3级神经系统事件，考虑永久终止格菲妥单抗治疗
		提供支持性治疗，并考虑神经学评价，应给予皮质类固醇的治疗
		如果为ICANS，根据现行实践指南进行管理
	4级	永久终止格菲妥单抗治疗
		提供支持性治疗（可能包括重症监护），并考虑神经学评价
		如果为ICANS，根据现行实践指南进行管理

表5格菲妥单抗治疗中针对不同等级NT的管理方案

注：NT为神经系统不良反应；ICANS为免疫效应细胞相关神经毒性综合征； ^a根据美国国家癌症研究所不良反应通用术语标准（NCI CTCAE）4.03版； ^b根据2019版美国移植与细胞治疗学会关于ICANS的分级标准； ^c在决定暂停格菲妥单抗治疗之前，考虑NT的类型； ^d关于给药延迟后重新开始格菲妥单抗治疗的信息，参见2.3用法用量部分； ^e在重新开始格菲妥单抗治疗前，应评价获益-风险

4.2.3　感染

感染是除CRS和ICANS之外常见的不良反应之一，并且多为病毒性感染（新型冠状病毒、新型冠状病毒肺炎、带状疱疹等），细菌性感染相对少见，侵袭性真菌感染相对罕见。

伴有活动性感染的患者（包括新型冠状病毒感染）避免应用格菲妥单抗，伴有慢性或复发性感染史、患有易感基础疾病或既往接受过重度免疫抑制治疗的患者慎用 ^{[
5
]}。在格菲妥单抗治疗前和治疗期间，需监测患者并发感染的可能[包括乙型肝炎病毒（HBV）再激活]并适当治疗。经验性的抗感染治疗和机构的抗感染治疗规程不应因假定为CRS而推迟 ^{[
17
]}。发生活动性感染时应暂停格菲妥单抗治疗，直至感染消退 ^{[
5
]}。

一项回顾性研究显示，在采用HBV预防措施后，格菲妥单抗治疗期间该队列未发生HBV再激活事件 ^{[
18
]}。建议格菲妥单抗治疗前筛查患者乙型肝炎状况，对于HBV血清学检查阳性患者应咨询肝病专科医生，并按照医疗规范接受监测和管理，可参考《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2023版》 ^{[
19
]}和《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》 ^{[
20
]}。同时，在格菲妥单抗治疗前和治疗期间需监测HBV再激活的可能性，并进行适当治疗。

4.2.4　中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症是NP30179研究中最常见的严重不良反应，但大多数未导致治疗中断 ^{[
3
]}。2.6%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症，大多数中性粒细胞减少患者（79.3%）接受了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗 ^{[
5
]}。可参考欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和CSCO的指南进行风险分层管理，对高风险患者预防性应用G-CSF ^{[
21
,

22
,

23
]}。若患者出现发热性中性粒细胞减少，需评估感染情况，治疗性应用G-CSF和经验性应用抗菌药物。

4.2.5　血小板减少症

血小板减少症是NP30179研究队列中很常见的不良反应之一，任何级别的血小板减少症发生率为24.7%，3~4级发生率为7.8% ^{[
5
]}。若患者出现血小板减少症，需及时鉴别原因，若确定为格菲妥单抗治疗相关，可根据2023版CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南 ^{[
24
]}，并结合临床，对血小板减少症进行管理和治疗，可考虑停用格菲妥单抗，并予以输注血小板、升血小板药物治疗等。

4.2.6　燃瘤反应

在接受格菲妥单抗治疗的患者中已有燃瘤反应的报告（NP30179研究中发生率11.0%，大多数发生在第1个周期），其临床表现包括局部疼痛和肿胀、呼吸困难等 ^{[
5
]}。燃瘤反应可能是格菲妥单抗给药后T细胞进入肿瘤部位所致，并不意味着治疗失败或肿瘤进展 ^{[
5
]}。目前尚未确定燃瘤反应的特定风险因素，但对于伴有靠近气道和（或）重要器官的巨大肿瘤患者，继发于燃瘤反应的巨块效应可引起器官损害和发病风险增高 ^{[
5
]}。建议监测和评价关键解剖部位（如大血管、气管支气管树和上呼吸道、心脏和心包、消化道）的燃瘤反应，并根据临床指征进行管理，若发生燃瘤反应可考虑进一步采用药物或手术管理（如抗炎药、呼吸道管理、减压、气管造口术、支架置入术、延长住院时间等）。

4.2.7　肿瘤溶解综合征（TLS）

TLS可引发急性肾损伤、心律失常等威胁生命的并发症。伴有大包块的高级别DLBCL患者（乳酸脱氢酶高于正常水平2倍或CT显示肿瘤长径>10 cm）、肾损害或对别嘌呤醇过敏的患者都视为TLS高风险 ^{[
25
]}。治疗前应进行TLS预防管理，包括积极补液、纠正电解质异常、抗高尿酸血症治疗和支持性治疗，并密切关注高风险患者的电解质状态、水合和肾功能，可考虑在输注前预防性使用抗高尿酸血症药物和充分水化 ^{[
5
]}。TLS的治疗包括纠正电解质紊乱、维持体液平衡等支持治疗，必要时透析治疗。

5　特殊人群用药

≥65岁的患者、轻度或者中度肾功能不全（肌酐清除率≥30 ml/min且<90 ml/min）患者、轻度肝功能不全（总胆红素>正常值上限（ULN）且≤1.5倍ULN，或天冬氨酸氨基转移酶>ULN）患者无需调整剂量。目前尚未明确儿童患者、重度肾功能不全患者、中度或重度肝功能不全患者、妊娠期患者、哺乳期患者使用格菲妥单抗的疗效和安全性。建议女性在格菲妥单抗治疗期间和末次给药后2个月内停止哺乳 ^{[
5
]}。

6　总结

格菲妥单抗为R/R DLBCL患者带来了全新的治疗选择，其独特的2∶1结构表现出显著的疗效和安全性，目前已经在国内获批用于治疗接受过至少二线系统性治疗的R/R DLBCL。此外，更多格菲妥单抗联合方案的临床研究也正在进行中，随着越来越多临床研究和长期随访数据的公布，格菲妥单抗的临床用药经验将不断丰富，为临床医生规范合理用药提供更多借鉴，使更多患者获益。

顾问专家（按姓氏汉语拼音字母排序） 　胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、黄慧强（中山大学肿瘤防治中心）、纪春岩（山东大学齐鲁医院）、林桐榆（四川省肿瘤医院）、马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、石远凯（中国医学科学院肿瘤医院）、宋玉琴（北京大学肿瘤医院）、吴德沛（苏州大学附属第一医院）、张清媛（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、赵维莅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、朱军（北京大学肿瘤医院）

执笔专家（按姓氏汉语拼音字母排序） 　曹军宁（复旦大学附属肿瘤医院）、景红梅（北京大学第三医院）、李志铭（中山大学肿瘤防治中心）、刘艳艳（河南省肿瘤医院）、陶荣（复旦大学附属肿瘤医院）、杨海燕（浙江省肿瘤医院）、张会来（天津市肿瘤医院）、赵东陆（哈尔滨血液病肿瘤研究所）

共识修订专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 　白鸥（吉林大学第一医院）、蔡清清（中山大学肿瘤防治中心）、岑洪（广西医科大学附属肿瘤医院）、丁凯阳（安徽省肿瘤医院）、冯茹（南方医科大学南方医院）、郭晔（同济大学附属东方医院）、贺鹏程（西安交通大学附属第一医院）、洪煌明（四川省肿瘤医院）、胡凯（北京博仁医院）、黄亮（中国医学科学院血液病医院）、黄文荣（解放军总医院第五医学中心）、江明（新疆医科大学第一附属医院）、江松福（温州大学附属第一医院）、金正明（苏州大学附属第一医院）、李建勇（江苏省人民医院）、李萍（同济大学附属同济医院）、李文瑜（广东省人民医院）、李午平（江西省肿瘤医院）、李玉华（南方医科大学珠江医院）、李增军（山东省肿瘤医院）、梁蓉（空军军医大学西京医院）、刘海生（河北医科大学第四医院）、刘辉（北京医院）、刘澎（复旦大学附属中山医院）、刘耀（重庆大学附属肿瘤医院）、牛挺（四川省华西医院）、邱录贵（中国医学科学院血液病医院）、全丽娜（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、沈建箴（福建医科大学附属协和医院）、苏丽萍（山西省肿瘤医院）、孙秀华（大连医科大学附属第二医院）、佟红艳（浙江大学医学院附属第一医院）、王亮（北京同仁医院）、王晓波（大连医科大学附属第二医院）、王欣（山东省立医院）、吴晖（福建省肿瘤医院）、吴剑秋（江苏省肿瘤医院）、徐兵（厦门大学附属第一医院）、徐开林（徐州医科大学附属医院)、徐卫（江苏省人民医院）、薛宏伟（青岛大学附属医院）、颜晓菁（中国医科大学附属第一医院）、杨申淼（北京大学血液病研究所）、杨威（中国医科大学附属盛京医院）、应志涛（中国医学科学院肿瘤医院）、张利玲（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、张明智（郑州大学第一附属医院）、张启科（甘肃省人民医院）、张薇（北京协和医院）、张曦（陆军军医大学第二附属医院）、周道斌（北京协和医院）、周辉（湖南省肿瘤医院）、朱尊民（河南省人民医院）、邹德慧（中国医学科学院血液病医院）

摘要
1　格菲妥单抗作用机制和药理机制
2　格菲妥单抗适应证和用法用量
3　格菲妥单抗治疗R/R DLBCL的临床研究
4　不良反应管理策略
5　特殊人群用药
6　总结
参考文献

参考文献

[1]

Crump M , Neelapu SS , Farooq U ,et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study[J]. Blood, 2017,130(16):1800-1808. DOI: 10.1182/blood-2017-03-769620 .